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탈리도마이드
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1. 개요[편집]
공식 화학명은(RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione.
샌즈에서 개발되었다. 최초 제약회사는 그뤼넨탈(Grünenthal GmbH).[1] 1957년 10월에 서독에서 콘테르간(Contergan)이라는 제품명으로 의사의 처방 없이도 구입할 수 있는 진정제, 수면제로 시판되었다. 광고할 때 '무독성'을 전면에 내세웠다. 특히 입덧을 완화하는 데 효과가 있어 많은 임신부들이 사용하였으나, 이 약을 복용한 산모에게서 사지가 없거나 짧은 신생아들이 태어나는 치명적인 부작용이 나타났다. 이렇게 기형아로 태어난 아이들을 콘티키즈(콘테르간 키즈) 혹은 탈리도마이드 베이비(Thalidomide Baby)라고 한다.[2] 이 아이들은 신체적 기형 뿐만 아니라 생존율도 낮았고, 그나마 살아 남아 성인이 된 아이들도 한평생 후유증을 안고 살아야 했다.
1961년 11월 독일에서 그리고 1962년 5월에야 일본[3]에서 판매가 금지되기까지 거의 5년간 사용되었다. 그 때문에 유럽에서만 8천명, 전세계 48개국에서 1만 2천여명 이상의 기형아가 태어났다. 일명 콘테르간 스캔들(Contergan-Skandal)로 현대의학 역사상 최악의 약해(藥害) 사건 중 하나로 기록되었다.
미국에서는 단 17건의 영아 부작용 사례만 보고되었는데, 이는 FDA에서 끝까지 판매를 허락하지 않았기 때문이다. 당시 심사관(reviewer)이었던 프랜시스 올덤 켈시(Frances Oldham Kelsey, 1914-2015)가 "서류 미비, 자체 실험자료 미비, 태아에게 미치는 영향 검토의 불충분" 등을 발견하고 제약회사의 압력에도 불구하고 제대로 된 테스트를 할 것을 요구하며 6번에 달하는 승인요구를 모두 거부했다. 덕분에 미국에서의 탈리도마이드 부작용 사건은 극히 적었고, 프랜시스는 이 공로로 전국민적인 영웅이 된 것은 물론 대통령 존 F. 케네디로부터 훈장을 받았다. 2010년엔 FDA에서 그녀의 이름을 딴 켈시 상까지 만들었다. 한편, 당시 대한민국은 경제적, 사회적 여건상 시판되지 않은 것으로 보인다. 네이버 뉴스 라이브러리 기사 맨 하단 참고.
2. 문제의 원인[편집]
판매 초기부터 부작용에 대한 보고 및 논의는 계속되었으나, 비임상시험 결과만 들어 판매는 계속되었다. 동물실험에서 탈리도마이드는 쥐와 토끼 등 실험동물에서 어떠한 부작용도 보이지 않아 "기적의 약"으로 취급되고 있었다. 때문에 탈리도마이드 부작용 사건은 동물실험의 실효성에 대한 의문을 제기할 때 자주 언급된다.[4]
탈리도마이드 분자는 R형과 S형의 두 광학 이성질체의 형태를 가지는데[5], 이 중 (R)-탈리도마이드는 입덧 진정 작용을 보이며, (S)-탈리도마이드는 혈관의 생성(Angiogenesis)을 억제하는 부작용(副作用)[6]이 있었던 것이다. 신생아의 사지 기형도 이 부작용 때문에 생긴 것이다. 태아의 세포가 성장하고 분화할 때 필요한 영양분을 혈관이 공급해 줘야되는데, 탈리도마이드의 방해로 혈관이 자라지를 못했으니 당연히 팔다리가 제대로 자랄 리 없었다. 이 결과가 사지가 극단적으로 짧게 태어나는 기형증이다.
이처럼 둘 혹은 여러 이성질체의 형태를 갖는 약의 경우 완전히 분리한 후에 효과를 보이는 것만 사용할 수 있는 경우가 대부분이지만[7] 탈리도마이드의 경우는 한쪽 이성질체만 복용해도 간세포에서 다른 이성질체로 상호전환되어 결국 부작용을 갖는 분자가 만들어지기 때문에[8] 분리의 의미가 없으며 입덧 치료용으론 쓸 수가 없다.
이렇게 흑역사의 한 페이지로 끝나나 했는데...
3. 새로운 유용성[편집]
1960년대 초반 이스라엘의 한 의사가 한센병 환자들에게 수면제로 탈리도마이드를 사용하다가 나성결절에 효과가 있음을 발견하고, 그 뒤 전 세계적으로 행해진 실험에서 90% 이상이 치료되었음이 보고, 한센병 치료제로 다시금 부활하게 되었다. 이어 하버드의대의 포크만 (Judah Folkman)[9] 그룹이 부작용의 원인이었던 (S)-탈리도마이드의 혈관 생성 억제 효과가 암세포를 굶겨 죽이는 역할이 있음을 발견[10], 1998년 미국 FDA는 한센병 합병증 치료용으로, 2006년에는 다발성 골수종양 환자에게 제한적으로 사용을 승인했다. 다만 단점 겸 주의점으로는 체내에 이 분자가 존재할 시 여러 방법으로 타인에게 옮겨질 수 있다고 한다. 타액교환이라든지... 어쨌든 이런 이유로 복용자에 의해 임신했거나, 가임기면서 임신을 원하는 여성에게 전달될 가능성이 있는 경우 불가. 물론 복용자가 그러한 경우면 더 이상 말할 필요가 없다. 헌혈도 마지막 복용일로부터 1개월간 제한된다.
탈리도마이드에 대하여 FDA의 사용승인을 받았던 미국의 세엘진에서는 탈리도마이드의 다발성 골수종에 대한 효과를 강화한 레블리미드(성분명 레날리도마이드)를 2006년에 출시하였다. 물론, 이 약품도 탈리도마이드 유도체이므로, 임산부에는 절대 처방 불가.
4. 다른 부작용[편집]
태아에게 끼치는 부작용 말고도, 심근경색 등의 부작용이 독일에서 추가로 보고되었다. 아직은 지켜볼 일.
5. 대중문화에서[편집]
서구권에서는 상당한 파문을 일으킨 의료사고였기에 대중매체에서 자주 인용되는 편이다. 사건을 모티브로 한 데이비드 크로넨버그의 스캐너스와 래리 코헨의 <그것은 살아있다> 시리즈(It's Alive, 1974)[11]가 가장 유명한 편이다. 다른 예로, 미드 브레이킹 배드에서 화학교사인 월터가 카이랄성에 대해 설명하면서 탈리도마이드와 앞서 언급된 기형아 사건을 예를 든다.[12]
2006년 독일의 제1공영방송인 ARD에서 이 사건을 다룬 2부작 TV 영화 '콘테르간'을 제작하였으나, 제약회사인 그뤼넨탈은 이 영화가 방영되는 걸 막기 위해 독일법원에 방송금지 소송을 냈다. 재판까지 간 끝에 영화는 1년 후인 2007년에 무사히 방영될 수 있었고, 독일의 각종 영화제들을 휩쓸었다. 그뤼넨탈 사는 콘테르간 스캔들이 일어난 지 반 세기가 지난 2012년도에야 피해자들에 대해 공식사과를 했다.
일본의 경우 일찍이 1981년에 탈리도마이드 베이비의 성장기를 다룬 '典子は、今'(노리코의 삶)이란 세미다큐 영화가 제작한 바 있다. 해당 영화의 실제 주인공인 츠지 노리코(辻典子)는 성인이 된 이후 결혼도 했고, 구마모토시 시청에서 근무하는 등 일반인과 다를 바 없는 삶을 살았다. 2006년 퇴직 이후 자서전을 내기도 했다.
6. 관련 문서[편집]
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이 문서의 내용 중 전체 또는 일부는 2023-12-22 06:08:11에 나무위키 탈리도마이드 문서에서 가져왔습니다.[1] 1998년 FDA의 판매승인을 받은 제약회사는 미국의 세엘진. 트리돌의 주성분인 트라마돌을 개발한 회사이기도 하다.[2] 그들의 불편에 대해서는 탈리도마이드 베이비인 독일의 성악가 토마스 크바스토프의 자서전 《빅맨 빅보이스》에 잘 나와 있으니 참고.[3] 히로뽕으로 유명한 대일본제약에서 '이소민'과 '프로판M'이란 제품명으로 판매했었다.[4] 그와는 반대로, 인간의 3대 명약(페니실린, 아세틸살리실산, 스테로이드)으로 불리는 페니실린은 인간에게는 부작용이 전혀 없지만 임신 초기의 토끼에게는 치명적이다.[5] 비전공자를 위해 쉽게 설명하자면, 장갑 한 쌍을 생각하면 된다. 오른쪽 장갑과 왼쪽 장갑은 거울에 비친 듯한 대칭적인 모습인데, 비슷하게 생겼음에도 3차원적 공간 상에서 절대 포개질 수 없으므로 서로 다른 구조라고 봐야하는 것이다. 이런 관계가 분자 구조에 적용될 경우 광학 이성질체 관계이다. 위의 화학 구조식에서 물결 모양의 선으로 표시되어있다. 두 개의 고리가 ㄱ자 형태로 연결된 구조와 ㄴ자 형태로 연결된 구조(유기화학에선 endo-/exo-라고 함)가 섞여있다는 뜻.[6] Side effect. 약물의 원래 목적과 달리 뜻하지 않게 일어나는 '부수적인 작용'을 말하며, 약물 자체의 독성 작용 같은 '부정적인 작용'(Adverse effect)과는 구분된다. 본문에 후술하겠지만 이 부작용을 잘 사용해서 암을 억제하는 경우도 있으니 참고.[7] 약물 중 많은 수가 이렇게 한 이성질체 분자만을 분리하여 사용한다. 현재 나오는 새로운 약물들의 경우는 100%. 요즘은 이 문단의 내용을 빼먹으면 허가가 안 된다. 물론 예외도 있다.[8] 이부프로펜도 이런 성질이 있다(아세트아미노펜은 단일 분자이다). 약효가 있는 쪽(S형)과 없는 쪽(R형)이 있는데 체내에서 알아서 변환해서 쓴다. 있는 쪽만 분류해서 덱시부프로펜으로 판매하는 것을 보면 이 체내변환이 이부프로펜의 부작용인 신장독성의 원인일 가능성이 높다.[9] 암혈관신생분야의 최고 권위자였다. 노벨상을 거의 확실히 받을 것으로 예상되던 사람 중 한 사람이었으나 2008년 작고.[10] 암세포는 '세포의 무한증식'이 특징이고, 이 '무한증식'을 위해 혈관을 비정상적으로 많이 만들어 영양분을 긁어 모은다. 그리고 그럼에도 불구하고 혈관생성 속도가 세포의 증식속도를 못 따라가는 경우가 많아서 암 조직은 고질적인 산소 부족 현상을 보인다. 문제는 산소가 없이 성장을 위한 에너지를 뽑아 내려면 효율이 더 형편 없어진다는 것. 이런 이유가 겹쳐서 암세포는 영양분을 엄청나게 요구하므로, 혈관생성을 억제시키면 성장이 멈추거나 아예 고사한다. 실제로 항암제의 중요한 메카니즘 중 하나로 꼽힌다.[11] 한국에서는 1978년작인 2편이 <악마의 자식들>, 1987년작인 3편이 <금단의 섬>이란 제목으로 SKC에서 비디오로 냈고 1편은 내지 않았다. 2009년 독일 출신 감독인 조지프 러스낙이 리메이크했으나 그야말로 망했다.[12] 실제로 화학 강의에서 광학 이성질체와 카이랄성을 설명할 때 탈리도마이드는 매우 흔하게 언급되는 예시이다. 어지간한 유기화학 교재에는 나와있다.